清風(fēng)消痛是治療什么的藥：乳酸還原而成,是糖中間代謝產(chǎn)物,當(dāng)缺氧或丙酮酸未及氧化時(shí)即還
發(fā)布日期：發(fā)布時(shí)間：2022-09-04 10:19:27
前言
腫瘤的發(fā)生依賴于細(xì)胞代謝的重編程。腫瘤細(xì)胞代謝的一個(gè)共同特征是能夠從營養(yǎng)匱乏的環(huán)境中獲取必需的營養(yǎng)物質(zhì)，并利用這些營養(yǎng)來維持生存能力以及生成新的生物量。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝物的改變可以伴隨腫瘤相關(guān)的代謝重編程對基因表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。 腫瘤代謝水平的改變主要有六大特征，但僅有少數(shù)腫瘤同時(shí)展現(xiàn)這六種特征，根據(jù)腫瘤所表現(xiàn)出的特異性特征可能會(huì)有助于更好的指導(dǎo)腫瘤分類和治療。
作者| 免疫背包客
葡萄糖和氨基酸攝取失調(diào)
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中支持生存和生物合成的兩種主要營養(yǎng)物質(zhì)是 葡萄糖和谷氨酰胺，通過葡萄糖和谷氨酰胺的分解代謝，細(xì)胞維持著各種碳中間體的混合庫，這些中間體被用作各種大分子組裝的基石。與不增殖的正常組織相比，腫瘤對葡萄糖的消耗明顯增加，該現(xiàn)象是由德國生理學(xué)家Warburg在90多年前首次描述的。20世紀(jì)50年代美國生理學(xué)家Harry Eagle首次描述了增殖腫瘤細(xì)胞對谷清風(fēng)消痛為什么停賣氨酰胺的高需求現(xiàn)象，他證明了HeLa細(xì)胞對谷氨酰胺的最佳生長需求要比其它氨基酸多10-100倍。
PI3K/Akt信號(hào)通路是葡萄糖攝取的主要調(diào)節(jié)因子，該信號(hào)通路可以提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的轉(zhuǎn)錄水平并且促進(jìn)GLUT1蛋白從細(xì)胞內(nèi)膜易位到細(xì)胞表面行使功能。此外，Akt可以增強(qiáng)己糖激酶(HK)以及磷酸果糖激酶(PFK)的活性，前者可以使葡萄糖分子磷酸化，從而阻止它們回流到胞外空間，后者是催化糖酵解的關(guān)鍵不可逆步驟，也是糖酵解的限速步驟。然而，PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)模塊 并不是腫瘤 唯一的促進(jìn)葡萄糖攝取的手段，其它致癌信號(hào)蛋白，例如Ras，已被發(fā)現(xiàn)可以上調(diào)GLUT1 mRNA的表達(dá)并增加細(xì)胞的葡萄糖消耗水平。
轉(zhuǎn)錄因子c-myc在增殖細(xì)胞中上調(diào)并且在各種腫瘤類型中經(jīng)常被擴(kuò)增，是增殖細(xì)胞利用谷氨酰胺的主要驅(qū)動(dòng)因子。c-myc誘導(dǎo)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ASCT2和SN2的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)谷氨酰胺利用酶包括谷氨酰胺酶(GLS1)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS2)和氨甲酰磷酸合成酶2 (CAD)的表達(dá)，它們通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸來支持谷氨酰胺的攝取。除了來自c-myc的正向調(diào)控外，谷氨酰胺的攝取也受到Rb腫瘤抑制蛋白家族的負(fù)向調(diào)控，Rb家族蛋白的缺失已被證明通過E2F依賴性上調(diào)ASCT2和GLS1提高谷氨酰胺的攝取和利用。
對于任何一個(gè)細(xì)胞來說，在缺乏適當(dāng)?shù)拇x資源的情況下試圖增殖可能會(huì)以災(zāi)難告終。為了避免這種情況，異常激活的致癌基因和/或腫瘤抑制因子的缺失將癌細(xì)胞鎖定在一種特殊狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，癌細(xì)胞從胞外環(huán)境中持續(xù)性地獲得可用的葡萄糖、谷氨酰胺和必需氨基酸，從而使癌細(xì)胞不受控制地增殖。
創(chuàng)造多種機(jī)會(huì)獲取養(yǎng)分
除了 可溶性的細(xì)胞外蛋白外， 游離氨基酸也可以通過entosis形式從整個(gè)活細(xì)胞的吞噬和消化中獲取，也可以從 凋亡細(xì)胞的吞噬中獲取。有趣的是，含有KRAS等位基因突變的腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生entosis現(xiàn)象，因此 KRAS突變細(xì)胞不僅比非突變細(xì)胞具有營養(yǎng)優(yōu)勢，而且 還會(huì)主動(dòng)消除后者，這種特性可能會(huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)的細(xì)胞競爭，導(dǎo)致更具有侵略性的細(xì)胞群的出現(xiàn)。
清風(fēng)消痛智滿意腫瘤生長過程中 缺乏血管營養(yǎng)物質(zhì)遞送的后果是 腫瘤缺氧，這導(dǎo)致 許多需要氧分子作為電子受體的生物合成反應(yīng)受到抑制。例如缺氧損害了硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)催化的將雙鍵引入從頭合成的脂肪酸過程，這造成了不飽和脂肪酸種類的缺乏，為了補(bǔ)充缺失的脂肪酸，缺氧細(xì)胞從周圍環(huán)境中導(dǎo)入“現(xiàn)成的”不飽和脂肪酸，這類脂肪酸以單�；湹娜苎字男问酱嬖�。
利用糖酵解/TCA循環(huán)中間產(chǎn)物
進(jìn)行生物合成和NADPH生產(chǎn)
眾所周知， 腫瘤細(xì)胞偏愛有氧糖酵解過程，它們將細(xì)胞中多余的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸并排出胞外，但為什么腫瘤細(xì)胞不是將過量的丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中以維持氧化磷酸化呢?這個(gè)問題的答案逐漸變得清晰起來。增殖狀態(tài)下的細(xì)胞對ATP的需求遠(yuǎn)沒有對一些分子前體物以及NADPH的需求高，葡萄糖分解代謝是這些前體和還原性物質(zhì)的有力提供者，而產(chǎn)生NADH和ATP的TCA循環(huán)是葡萄糖代謝的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過將過量的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸， 增殖細(xì)胞可防止細(xì)胞溶質(zhì)NADH的積累并減少ATP的產(chǎn)生，從而促進(jìn)持續(xù)的細(xì)胞溶質(zhì)葡萄糖代謝，避免因線粒體ATP生成過多而產(chǎn)生的反饋抑制效應(yīng)。
對氮的需求增加
除了在生物合成途徑中增加碳的消耗，生長信號(hào)也同時(shí)提高了 細(xì)胞對還原性氮的需求。增殖細(xì)胞必須 從頭合成許多含氮分子，包括核苷酸、非必需氨基酸和多胺。谷氨酰胺一種非必需氨基酸，含有兩個(gè) 還原態(tài)氮原子，是后生動(dòng)物細(xì)胞間轉(zhuǎn)移還原態(tài)氮的主要途徑。谷氨酰胺的 酰胺基團(tuán)是嘌呤和嘧啶生物合成不可缺少的氮供體。每個(gè)尿嘧啶和胸腺嘧啶需要一個(gè)谷氨酰胺分子，每個(gè)胞嘧啶和腺嘌呤需要兩個(gè)谷氨酰胺分子，而每個(gè)鳥嘌呤需要三個(gè)谷氨酰胺分子的參與。此外，嘧啶環(huán)和嘌呤環(huán)的組裝都利用了天冬氨酸，而天冬氨酸是由TCA循環(huán)的代謝物草酰乙酸和谷氨酸轉(zhuǎn)氨化而來的，這兩種物質(zhì)都是谷氨酰胺的分解產(chǎn)物，因此谷氨酰胺是核苷酸生物合成的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組成部分。相應(yīng)的，谷氨酰胺的水平已被證明是細(xì)胞周期進(jìn)程的限速條件，在某些細(xì)胞環(huán)境中，谷氨酰胺剝奪導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在S期。
除了用于核苷酸生物合成外，谷氨酰胺還可以通過 谷氨酰胺酶直接脫氨成谷氨酸，谷氨酰胺酶在癌細(xì)胞中經(jīng)常以c-myc依賴性的方式上調(diào)，谷氨酰胺衍生的谷氨酸作為氮的供體，通過轉(zhuǎn)胺作用產(chǎn)生許多非必需氨基酸。盡管精氨酸是一種非必需氨基酸，但在某些致瘤條件下也是必需的。精氨酸是四個(gè)氮原子的載清風(fēng)消痛膠囊多少錢體，是多種含氮化合物的前體，包括多胺、肌酸、胍基丁胺以及脯氨酸生物合成的前體吡咯啉-5-羧酸鹽。腫瘤細(xì)胞不選擇精氨酸的從頭生成，而是主要依賴于精氨酸的外源性內(nèi)流。很明顯的是，與碳代謝類似，氮的代謝在腫瘤發(fā)生過程中也經(jīng)歷了復(fù)雜的重編程。
代謝物驅(qū)動(dòng)基因調(diào)控的改變
驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的 異常激活的生長和存活信號(hào)促進(jìn)了癌細(xì)胞代謝的重編程，從而增加了營養(yǎng)的獲取和生物合成。然而代謝網(wǎng)絡(luò)本身不僅僅是生長信號(hào)的被動(dòng)接收者，而且恰恰相反，它 直接將有關(guān)細(xì)胞代謝狀態(tài)的信息傳遞給各種調(diào)節(jié)酶，其中包括在染色質(zhì)中添加或者去除表觀遺傳標(biāo)記的酶。
當(dāng)細(xì)胞代謝的葡萄糖超過生物能量支持所需時(shí)，代謝物胞質(zhì)乙酰輔酶A開始起到關(guān)鍵作用。胞質(zhì)乙酰輔酶A是使組蛋白和其它蛋白質(zhì)乙�；拿傅膶Ｐ缘孜铩＝M蛋白乙�；瘶�(biāo)記與基因組DNA對轉(zhuǎn)錄復(fù)合物組裝的可接近性增加有關(guān)，組蛋白乙�；髮�(xì)胞營養(yǎng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)狀態(tài)的改清風(fēng)消痛圖片變非常敏感。除了乙酰輔酶A，p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶最近也被證明可以利用巴豆�；o酶A作為底物， 值得注意的是，在組蛋白尾部的特定氨基酸殘基上進(jìn)行巴豆酰基標(biāo)記修飾更能激活基因表達(dá)。
細(xì)胞中的許多甲基化反應(yīng)，包括在組蛋白尾部的甲基標(biāo)記、DNA上的胞嘧啶甲基化和mRNA上的腺苷甲基化都利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作為甲基的供體。SAM是單碳代謝途徑的產(chǎn)物，由絲氨酸分解代謝提供能量，最近的一些研究表明， 組蛋白和DNA甲基化對SAM水平的變化非常敏感。細(xì)胞中的多種翻譯后修飾是由一類α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶執(zhí)行的，DNA去甲基化酶TET家族成員便是α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的一種。 另一類與腫瘤相關(guān)的、可調(diào)節(jié)a-酮戊二酸依賴型雙加氧酶活性的基因是異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)和異檸檬酸脫氫酶2 (IDH2)的功能獲得型突變，編碼IDH1或IDH2的基因中的活性位點(diǎn)突變提供了將TCA循環(huán)中間體α-酮戊二酸(α-KG)還原為D-2HG的新能力，從而替代傳統(tǒng)的異檸檬酸和α-酮戊二酸的相互轉(zhuǎn)換。
與腫瘤微環(huán)境的代謝性互作
有關(guān) 細(xì)胞代謝狀態(tài)的信息不僅影響其自身的 長期決策，而且有可能影響 其附近其它細(xì)胞的命運(yùn)。已知的多種遺傳穩(wěn)定的細(xì)胞類型，包括腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成分，受附近腫瘤的影響經(jīng)常會(huì)發(fā)生特征性的表型變化。 腫瘤細(xì)胞如何重新編程其微環(huán)境以幫助腫瘤生長和傳播是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域，但很明顯的是這種重新編程包含多種策略，包括分泌生長因子、改變細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞間相互作用等。
腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞外葡萄糖和谷氨酰胺的高度利用導(dǎo)致細(xì)胞外乳酸的積累，這被證明影響腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞類型。 乳酸含量的增高可以減弱樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的活化以及單核細(xì)胞的遷移從而導(dǎo)致免疫逃逸；乳酸還可以刺激駐留的巨噬細(xì)胞極化至M2狀態(tài)，M2巨噬細(xì)胞同樣具有免疫抑制作用；乳酸的積累有助于促進(jìn)血管生成；此外，乳酸水平的增加也刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)酸，這可能有助于腫瘤的侵襲。
芷兮牌清風(fēng)消痛片一些腫瘤采用一種 獨(dú)特的策略來促進(jìn) 其周圍免疫耐受微環(huán)境的出現(xiàn)。例如，許多實(shí)體瘤會(huì)過表達(dá)可降解色氨酸的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶(IDO1)和色氨酸-2, 3-雙加氧酶(TDO2)，它們會(huì)催化必需氨基酸色氨酸轉(zhuǎn)化為其衍生物犬尿氨酸，色氨酸的消耗會(huì)引發(fā)效應(yīng)T細(xì)胞的氨基酸剝奪相關(guān)凋亡事件，而且犬尿酸會(huì)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型的形成，從而進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答過程。
相反的， 腫瘤微環(huán)境對癌細(xì)胞自身的代謝也有深遠(yuǎn)的影響。腫瘤通常面臨營養(yǎng)和氧氣不足的環(huán)境，并因此制定出各種營養(yǎng)獲取策略來繞過這些限制，缺氧會(huì)阻礙細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化和其它需要氧氣反應(yīng)的能力，破壞氧化還原平衡，影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄程序，總而言之 腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境之間的相互作用施加了一種選擇壓力，進(jìn)一步塑造了腫瘤細(xì)胞的新陳代謝并促成了更具攻擊性腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
BiG 近期活動(dòng)
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