載脂蛋白比值是心血管疾病發(fā)生率的一個參考指標
發(fā)布日期：發(fā)布時間：2023-01-04 13:22:07
血脂的治療是冠心病的防治的核心，對于控制血脂大家可能最先想到的就是控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），查看血脂檢驗單時，LDL-C是大家最先也盯得最緊的指標。
對于膽固醇的治療，前面小黑屋推送有過系列詳細的介紹，簡言之，他汀類藥物仍然是基石，PCSK9抑制劑則是新晉的明星藥物，是目前心血管領(lǐng)域的熱門議題之一；此外未來還可能有降脂核武器——新型小干擾RNA降脂藥物inclisiran閃耀登場，關(guān)于其對心血管疾病的一級及二級預(yù)防作用的大型臨床試驗正如火如荼地進行，讓我們拭目以待。
這里我們暫時放下LDL-C的討論，在血脂檢驗單的角落當中，有一個指標——甘油三酯（TG）會偶爾升高從而引起我們的關(guān)注，而之前也曾有同學(xué)問過小編，TG高了怎么辦？
近期，備受矚目的降甘油三酯試驗PROMINENT研究結(jié)果公布，并發(fā)表在了臨床研究頂刊N Engl J Med上。對于降甘油三酯到底能否降低心血管風(fēng)險的話題也重新出現(xiàn)在了人們的熱議當中。
在這里，小編總結(jié)指南和文獻經(jīng)驗，和大家聊一聊甘油三酯的故事。
甘油三酯是心血管疾病的maker
還是marker？
TG主要存在于人體的脂肪組織中，血漿TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）及其殘余物當中。因此，血漿TG濃度反映了循環(huán)中含有ApoB的富含TG的脂蛋白的濃度。
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流行病學(xué)研究
許多研究表明血漿TG水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險增加有關(guān)。一項納入61項前瞻性研究的薈萃分析證實，高TG水平與心血管疾病和全因死亡相關(guān)。
此外，在即使使用他汀控制LDL-C后，高TG患者的殘余心血管風(fēng)險依然較高。但在另一項研究當中，在調(diào)整非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C，所有ApoB脂蛋白的總濃度的估計值）后，這種關(guān)聯(lián)變?yōu)榱恪?/p>
同樣，當測量non-HDL-C的單位變化時，用貝特類降低 TG 可降低 CV 事件的風(fēng)險與降低LDL-C的療法是相同的，表明血漿TG對ASCVD的影響可能是由non-HDL-C中的富含TG的脂蛋白濃度的變化所介導(dǎo)。
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基因?qū)W證據(jù)
孟德爾隨機化研究表明，血漿TG與冠心病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)可能是因果關(guān)系；然而，必須謹慎解釋這一證據(jù)，因為幾乎所有與TG相關(guān)的基因變異也同樣與HDL-C、LDL-C或Lp（a）相關(guān)。
最近的一項孟德爾隨機化研究表明，降低TG脂蛋白脂肪酶（LPL）變異和降低LDL-C的LDL受體變異對每單位ApoB變化的ASCVD風(fēng)險具有相同的影響，這表明所有含ApoB的脂蛋白對冠心病風(fēng)險具有相同的影響。并且在多變量孟德爾隨機化分析中，在調(diào)整ApoB的差異后，甘油三酯水平與冠心病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)變?yōu)榱恪?/p>
這些研究強烈表明，富含TG的脂蛋白及其殘留物對ASCVD風(fēng)險的因清風(fēng)消痛膠囊 成分果效應(yīng)是由含ApoB顆粒的循環(huán)濃度決定的，而不是由TG含量本身決定的。
簡言之，血脂化驗單角落中的TG含量，更像是ASCVD風(fēng)險的marker。
降甘油三酯的臨床試驗
目前臨床上降甘油三酯的藥物主要有貝特類藥物和n-3脂肪酸。當然，他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑等也能一定程度上降低甘油三酯。
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n-3脂肪酸
n-3脂肪酸主要活性成分是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），高純度2-4g/天的n-3脂肪酸單用或連用貝特類藥物能降低TG達30%~40%。
但n-3脂肪酸潛在的機制知之甚少，它可能能夠部分與氧化物酶激活型增殖體受體（PPAR）相互作用并和ApoB的分泌減少有關(guān)。
一項 Cochrane meta 分析納入了來自79項試驗的112 059名受試者，報告n-3脂肪酸對總死亡率（HR 0.98，95% CI 0.90–1.03）或心血管事件（HR 0.99，95% Cl 0.94–1.04）沒有影響，但可降低冠心病事件（HR 0.93，95% Cl 0.88–0.97）。
而在2019年，一項關(guān)于使用一種新型純化的EPA乙酯，即二十碳五烯乙酯 (icosapent ethyl，IPE) 減少心血管事件的重磅臨床試驗 (REDUCE-IT)發(fā)布在了N Engl J Med上。
研究納入了來自11個國家的患有心血管疾病或糖尿病以及存在至少一個額外心血管危險因素的8179名患者，同時基線時所有患者LDL-C水平為1.06-2.59 mmol/L，TG水平為1.52 -5.63 mmol/L，并且均接受固定劑量的他汀類藥物治療至少4周。將患者隨機分配到接受IPE治療（2g/次，每天兩次）或者安慰劑治療中。研究結(jié)果顯示IPE顯著降低首清風(fēng)消痛多少錢一盒次發(fā)生主要不良心血管事件相對風(fēng)險達25%。
�。≧EDUCE-IT研究主結(jié)果）
基于上述結(jié)果，2019年及2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局分別批準IPE（Vascepa）降低心血管風(fēng)險的新適應(yīng)癥，并被多個國內(nèi)外權(quán)威指南及共識推薦用于心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防。
而在2021年由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士牽頭，億騰醫(yī)藥發(fā)起，在我國高甘油三酯血癥患者進行的Vascepa中國臨床三期研究，也進一步證實了Vascepa在中國患者中的有效性和安全性。
相信不久的將來就能惠及我國患者。
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貝特類藥物
貝特類藥物主要是通過激活核受體（過氧化物酶激活型增殖體受體，PPAR）來起作用，各類貝特藥物具體效果不同，影響程度高度依賴基線基質(zhì)水平，但估計能使TG水平降低50%，LDL-C水平降低≤20%，HDL-C 水平升高 ≤20%。
2005年公布的FIELD研究（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）和2010年公布的ACCORD研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）是早期兩項大型探究非諾貝特降甘油三酯的臨床試驗。
在FIELD研究中，納入了9795例年齡在50-75歲、未接受他汀治療、心血管疾病風(fēng)險較高、血脂異常的2型糖尿病人群，并將患者隨機分配到接受非諾貝特單藥或者安慰劑治療中。
而在ACCORD血脂研究中，5518例心血管疾病風(fēng)險較高的2型糖尿病患者隨機接受辛伐他汀加非諾貝特或者安慰劑治療。
遺憾的是，這兩項研究的主要終點都沒有獲益（FIELD主終點是非致死性心梗和冠心病死亡；ACCORD主終點是非致死性心梗，非致死性中風(fēng)和心血管死亡）。
�。ㄗ髨D：FIELD研究結(jié)果；右圖：ACCORD血脂研究結(jié)果）
而在其他的臨床試驗研究中，如2003年的LEADER研究（Lower 清風(fēng)消痛蟲草蝮蛇膠囊北京產(chǎn) Extremity Arterial Disease Event Reduction），納入患有下肢外周動脈疾病的男性患者，使用苯扎貝特（bezafibrate）同樣未能使能心血管疾病患病率下降。
此外還有2009年的BIP研究（Bezafibrate Infarction Prevention Study）也同樣未能獲得陽性結(jié)果。
但對FIELD研究和ACCORD研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)，在高甘油三酯（HTG）伴低HDL-C的患者亞組分析中，與安慰劑組相比，非諾貝特可顯著減少HTG伴低HDL-C患者的心血管事件。
這興許是告訴人們，降甘油三酯可能是在HTG伴低HDL-C人群中才能有心血管獲益。
相對應(yīng)地，一項大型隨機雙盲，在HTG伴低HDL-C人群中開展降甘油三酯的臨床試驗PROMINENT研究因此而生。
回到前言，降甘油三酯的重磅試驗PROMINENT研究結(jié)果近期終于公布，并發(fā)表在了世界頂級雜志N Engl J Med上。
這項研究共納入10497例甘油三酯2.26~5.65 mmol/L、HDL-C≤1.03 mmol/L的糖尿病患者。包括一級預(yù)防和二級預(yù)防兩個隊列的受試者：一級預(yù)防（無心血管�。┠行浴�50歲、女性≥55歲，二級預(yù)防隊列為年齡≥18歲的確診動脈粥樣硬化性心血管疾病者。所有患者均已接受中等或高等強度他汀治療且LDL-C已達到目標值以下。然后將受試者隨機接受佩瑪貝特（pemafibrate）或安慰劑治療。
但是令人遺憾的是！該試驗結(jié)果并未能為貝特類藥物翻盤，這項納入結(jié)果提示使用佩瑪貝特降甘油三酯并未能降低高TG、低HDL的糖尿病人群的心血管事件發(fā)生率。
以上這些試驗結(jié)果提示，貝特類藥物不應(yīng)用于降低他汀類藥物治療患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險，同時提示對于正在開發(fā)的療法，單單降低甘油三酯而不降低ApoB（載脂蛋白B）水平可能是不夠的。
清風(fēng)消痛膠囊�。≒ROMINENT研究結(jié)果）
目前高甘油三酯患者藥物治療的臨床指南推薦
隨著一些重磅臨床試驗結(jié)果的公布，相對應(yīng)地指南可能需要更新。
最后小編查閱2019年ESC/EAS血脂異常管理指南版對高TG患者的臨床指南治療推薦與大家一起學(xué)習(xí)。（值得注意的是，隨著PROMINENT研究的公布，貝特類藥物在心血管領(lǐng)域的地位將進一步下降）
需要強調(diào)的是，雖然當空腹TG為>1.7mmol/L時CVD風(fēng)險開始增加，但僅當在CVD高風(fēng)險患者中TG為>2.3 mmol/L且無法通過生活方式措施降低 TG 時，才可考慮使用藥物降低TG水平。
參考文獻：
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